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我国药品审批“疏堵”20年

发表时间:2018-05-10 20:49来源:21世纪经济报道

2017年,药审中心完成审评审批的注册申请共9680件,其中完成审评的注册申请8773件,完成直接行政审批的注册申请907件。排队等待审评的注册申请已由2015年9月高峰时的近22000件降至4000件,药品审批积压的“堰塞湖”基本疏通。

“20年前我们新药报审批的时候,没有对应的相关政策,不知道具体应该怎样操作。”从1998年开始就在跨国药企负责新药报批的张玲(化名)回忆称,当时审批情况还是历历在目。

在上个世纪90年代,中国几乎都是仿制药,新药注册审批不与国际接轨,而且在很长一段时间内,因为2007年之前注册批文过多,造成审批积压。与此同时,为了尽快获得审批,出现了不少临床数据造假的现象。

据原国家食品药品监督管理总局官网数据,截至2016年1月21日,因临床试验数据不真实、不完整等问题,国家食药监总局不予批准的、药企自查申请撤回的药品注册申请高达1184个,占要求自查核查总数的73%,若扣除165个免临床,占比达到81%。为此2015年国家启动仿制药质量和疗效一致性评价,要求所有2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药,应在2018年底前完成一致性评价,其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种,应在2021年底前完成一致性评价,逾期未完成的,不予再注册。

历经一系列变革后,审批积压的现象明显改善。2017年,我国完成审评审批的药品注册申请共9680件。排队等待审评的注册申请已由2015年9月高峰时的近22000件降至4000件(不含完成审评因申报资料缺陷等待申请人回复补充资料的注册申请)。

报告数据显示,2017年进口药获批数量达到39个,国产1类新药申报数174个,均创下10年之最,2017年共有34个进口化药首次在中国注册,这34个药物在中国获批时间与国际上首次获批时间间隔的平均值为5.3年。最快的是阿斯利康治疗非小细胞肺癌的药物泰瑞沙,间隔时间仅为1年5个月。而更具代表性的是,泰瑞沙从获批到上市销售历时不到一个月,创下了历史最快速度。

乱象丛生

“1998年以前的药品市场,就一个‘乱’字,在路边建个平房就能生产药品,药品的购销市场更是像菜市场批发。只要吃不死人就行。” 第三方医药服务平台麦斯康莱创始人史立臣表示。

1998年8月,国家药品监督管理局正式成立,立刻启动了医药市场的整顿。1999年,全国共依法取缔、关闭药品集贸市场113个,取缔非法药品经营户14219家,医药市场的混乱状况初步扭转,非法经营药品的活动得到遏制。

2000年6月9日,国务院批转药监局药品监督管理体制改革方案,实行省以下药品监督管理系统垂直管理。从机构设置、机构管理、编制及干部管理、财务经费管理等,审批权限上收到省一级。2000年底,此项改革基本完成。“但在那个时代,新药的审批也存在漏洞,当时根本就没有新药的概念。”一位对医药审批长期跟踪的业内资深人士指出。

1999年4月22日通过的《新药审批办法》,第二条中明确指出了新药的定义,即指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂,亦按新药管理。“在《药品管理法实施办法(修订)》中,把新药的概念修改为未在我国上市销售过的药品,将原来的‘生产’,改为‘上市销售’。而美国对新药的定义是一种新的化合物出现,而不是‘没有上市销售’。”上述业内资深人士表示。

这实际就造成原国家药监局每年需批上万种新药,为后续埋下了很大的障碍。史立臣表示,之前同等成分的药,改一点点小结构,只要申请的药比其他企业稍微不同,就可以按照新药来生产。

正常药品审批中,药品审评资料送到药品审评中心,再经过6个月时间审评,100%合格后才能到注册处,然后再经过20个工作日的行政审评,才到局长处拿生产批号,整个过程一般需要10个月时间。但知情人士表示,一般1年时间能拿到生产批号就已经不错了。

“原食药监局药品注册司司长曹文庄在位时,从来不走正常程序,企业只要给钱,就能用最短的时间拿到药品生产批号,最快的1周之后就可以拿到生产批号,因为曹文庄通过内部组织专家进行内审。很多企业为了快速上市,临床审批大量造假。”某业内资深人士表示,当时部分外资药企为了迅速上市,也是走的这条“捷径”。

审批“堰塞湖”

从1998年开始进行药监体制改革到2006年,郑筱萸主政原食药监局期间药监体系漏洞频发,出现了“齐二药假药”以及“欣弗劣药"多个事件。另有公开报道称,2004年,原药监局就受理10009种新药报批,其中没有一个是真正的新药即新化学实体,绝大部分是中国药典中已有的药物,仅是对剂量、给药途径或用法方面做了变更。而美国药监局同期受理新药报批数量仅148种,136种最终通过批准。与之相对的一个问题是发改委一再降价但是屡降无效。史立臣称,发改委每次降价令一下,降价目录中的药就消失,实际是换了一个“马甲”,改个小结构、包装、换个名,然后就通过新药审批通道再上市。

早在2007年,新版药品注册管理办法的发布会上,原食药监总局发言人就曾在新闻发布会上公开表示,对于公开,专门有几个条款做了规定,要公开审评事项、公开审评标准、公开审评过程和进度、公开审评结果。

然而,近7年过去了,目前原食药监总局官网对审评标准的公开依旧非常有限。有一段时间在其网站曾经公开排队,但不知何故后来未再更新。后续为改变审批速度难题,原食药监总局也发布了一系列管理办法。如2007年,原食药监总局发布《药品注册管理办法》,对每个审批环节的时限作出规定,其中,新药临床试验审批的时间不得超过90天,新药生产审批需要150天的技术审评。

上述《药品注册管理办法》要求仿制药与被仿制药具有相同的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。该项标准提高了仿制药的仿制标准,但未言明仿制药的仿制对象是否必须是原研药,且仍规定“对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报”。对于“改变给药途径、改变剂型”,上述业内资深人士说,按照国际管理不应该算新药,但当时按照新药的程序申报,占用了药品评审中心大量的人力、物力。

由此,积重难返,审批成为药企头疼的大问题,尤其是外资企业。原食药监总局公开的数据显示,2014年,中国1.1类新药、3.1类新药及6类新药的平均审评时间为42个月、42个月和25个月,申报临床的平均审评时间为14个月、28个月和28个月。相同情况下,2003年至2013年间,美国、欧盟、日本新药申报生产获批时间依次为304天、459天和487天。“在2012年到2014年期间,很多外资药企新药报上去后,就是无限期等待,一些研发人员看不到希望,陆续撤回国了。”张玲称那几年是最彷徨的时期。

2015年8月18日,国务院正式发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》的当天,原国家食品药品监督管理总局副局长吴浈在新闻发布会上公开表示,目前中国药品审评积压仍旧严重,待评审药品达21000件,90%是化药仿制药,其中有8个品种,100多家企业在同时申报。“审评积压很大程度上是因为中国仿制药标准不高,且企业重复申报现象严重。”

一位离职的原国家食药监总局官员表示,当时标准不透明,也是企业重复申报的一个原因。“因为不知道标准,一些存在明显缺陷的申报材料也在排队。但其实这些材料,应该早在前期的审核中就被过滤掉。”

而拿到新药临床试验批文,对于药企来说,也仅仅只是一个开始。一位本土药企研究院院长指出,当时药品生产审批的批文耗时会更久。“一个药要上临床,实验室做完后,还要拿到医院去使用、评价,从一期到三期临床,这个过程每期都要审批一次,但因为等待排队,审批时间需要很久。所以抗癌新药只能去美国、印度才能买到。”

阵痛期

长期以来,由于中国自主研发药品能力弱,国内药企只能仿制其他国家已经过了专利保护期的专利药,生产替代药品。从此前上市药企财报披露情况看,很多药企在研发投入方面,占营收比不超过3%。

国内药企研发投入动力弱与旧审批制度息息相关。一位上市药企负责人算了一笔账:此前,一种新药的临床审评时间一般要3-4年,上市审批也需要同等的时间,从递交临床申请到拿到上市批件,药企要用六七年甚至八九年。如果再算上进入5年更新一次的医保目录,等待的时间更长。“企业一直在等待中,而新药的专利保护期只有20年,这样算下来,留给创新药赚钱的时间可能不到5年,还有哪个企业有动力去生产创新药?”而很多企业为了加速审批上市流程,临床数据大量造假及其他相关问题。

2015年7月22日,原国家食药监总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》,要求申请人对申请上市和进口的1622个注册申请的临床试验数据真实性、完整性、规范性进行自查,扣除免临床试验的193个,需要进行自查的品种共计1429个。申请人对临床试验存在问题的注册申请可以主动撤回,补充完善后重新申报。截至2016年6月底,企业经自查主动申请撤回了1193个,占应自查总数的83%。

对此,原药化注册司负责人强调,企业自查主动撤回有多种原因,有的是不符合临床试验质量管理规范,影响试验结果科学性和准确性;有的是数据不完整,不可溯源,不足以证明申报药品的安全有效;也有的数据不真实,不排除有故意造假。

某上市药企此前也主动撤回了相关申请,该药企董事长表示,主要是因为数据不真实及不完整的原因,但并不是企业要选择造假,企业对临床研究有一定投入,但是大环境的不严谨及造假,使得他们“躺枪”。

据了解,药企与临床试验机构的中介的委托研究机构CRO企业,此前因缺乏转入门槛,大量不良企业恶性竞争,很多CRO在利益驱使下成为数据造假的推手。“只要给钱,CRO就能给出企业需要的临床数据,为此不惜弄虚作假,而当时审批也不严格。”业内资深人士透露。

事实上,在积压的2万件药品审批中,有些仿制药已不是按照原研药仿制,而是按照再仿或其他仿制药的标准,甚至三仿四仿。这离让老百姓用好药的要求越来越远,也严重阻碍了创新药的发展。

2015年7月22日,原国家食药监总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年第117号)》;2015年7月31日再发文《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告(2015年第140号)》(下称《意见》),提出了提高仿制药审批标准、严惩注册申报造假行为、退回不符合条件的注册申请等十条措施,被业内称为“最严药品评审令”。《意见》提出,将药品分为新药和仿制药。对仿制药的认定,由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”,一致性评价对仿制药企来说无疑“杀伤力巨大”。2016年3月,亚宝药业董事长任武贤曾表示,当时一致性评价一个品种300万元是友情价,500万元是市场价。而目前做一个品种的一致性评价价格在800万-1000万元。

据Insight数据,入选首批一致性评价品种批文最多的企业分别是上海医药集团、华润双鹤药业、广药白云山医药集团、哈药集团有限公司、上海复星医药,批准文号数量分别是505、211、200、144、132个。若2万多个品种都做一致性评价的话,预计花费超过1000亿元。